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青霉素皮膚試驗專家共識

發表日期:2017-10


楊  帆*

國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價專家委員會



青霉素類抗生素是一類具有重要臨床價值且應用廣泛的抗菌藥物。臨床對于應用該類藥物的最大顧慮是其可能導致過敏性休克等嚴重過敏反應,因此《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規定使用青霉素前必須進行皮膚試驗(以下簡稱皮試),陰性方可使用。此規定被國內各醫療機構和醫生較為嚴格地遵照執行,但執行中對青霉素皮膚試驗的適應癥、皮試方法和結果解讀等仍存在較多分歧和錯誤做法。鑒于此,國家衛生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價專家委員會組織感染病、變態反應、兒科、重癥醫院、臨床藥學、檢驗、護理等多學科專家,經過文獻檢索、評價。結合國內實踐經驗和現有條件、規章,撰寫本共識,以期提高臨床醫師、藥師、護士等專業人員對青霉素過敏反應和皮試的認識,逐步改進、規范青霉素皮試時間。

一、青霉素過敏反應分類、機制及發生率[1-4]

1. 藥物過敏反應按照反生機制可分為:(1I型過敏反應,由IgE介導的速發型過敏反應,主要引起過敏性休克、蕁麻疹、喉頭水腫和支氣管哮喘等;(2II型過敏反應,細胞毒作用,主要引起溶血性貧血、粒細胞缺乏、血小板減少等;(3III型過敏反應,抗原-抗體復合物反應,主要導致血清病、藥物熱;(4IV型過敏反應,遲發或細胞介導的過敏反應,主要引起接觸性皮炎、大皰表皮剝脫松解癥和間質性腎炎等。

2. 臨床通常將青霉素過敏反應分為:(1)速發型過敏反應,有IgE介導的過敏反應,包括蕁麻疹,以及造成嚴重威脅的過敏性休克、喉頭水腫和支氣管哮喘等,多在1h內出現,少數可遲至6h內發生;(2)遲發性過敏反應,包括II、III、IV型過敏反應,通常發生于給藥1h以后。

青霉素I型過敏反應的抗原由半抗原(β內酰胺環水解產物和側鏈)結合人體血清或組織蛋白形成。β內酰胺環水解產物包括主要抗原決定簇(Majorantigenicdeterminants,亦稱大抗原決定簇)和次要抗原決定簇(Minorantigenicdeterminants,亦稱小抗原決定簇)。所謂“主要”或“次要”主要指兩類水解產物的數量上的差異,而非其在免疫學和臨床上的重要性。次要抗原決定簇僅占β內酰胺環水解產物約5%,含多種成分,合成小抗原決定混合物(MDM),但其與IgE抗體親和力強,90%-95%的過敏性休克等速發型過敏反應由其引起。主要抗原決定簇占β內酰胺環水解產物約95%,主要成為為青霉噻唑,但其與IgE抗體親和力差,更多導致蕁麻疹等過敏反應。半合成青霉素的側鏈亦可為半抗原,但在不同地區致過敏的發生率差異大[6-13],我國尚缺乏相應流行病學資料。

患者中5%-10%聲稱對青霉素存在某種類型過敏反應,但其中85%-90%青霉素皮試陰性并可耐受[14-16]。青霉素速發型過敏反應發生率約為0.01%-0.04%,而死亡率約為0.002%[17-20],美國估計每年死于青霉素過敏患者達500-1000[21]。

二、青霉素皮試適應癥及其臨床價值

《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規定,患者在使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮試試驗[22]。因此,無論成人或兒童,無論口服、靜滴或肌注等不同給藥途徑,應用青霉素藥物前均應進行皮試。停藥72h以上,應重新皮試。

青霉素皮試是目前預測青霉素速發型過敏反應最為快捷、敏感和經濟的方法??茖W、規范的青霉素皮試(皮試液含主要和次要抗原決定簇,有陰性、陽性對照,受訓練專業人員操作并判斷)對成人、兒童過敏性休克等速發型過敏反應有良好的預測作用,其陰性預測值可達97%-99%,即皮試陰性患者僅1%-3%可能發生速發型過敏反應,可有效降低患者發生過敏性休克等嚴重威脅生命的風險[9,23-30]。此外,規范的青霉素皮試可排除部分虛假的“青霉素過敏”,增加患者使用青霉素類藥物的機會,減少更加廣譜、昂貴和更多附加損害的其他藥物的使用[31-35]。

三、青霉素皮試液成分

理想的青霉素皮試液應包括:(1)代表次要抗原決定簇的青霉素G、青霉噻唑鹽(penicilloate)和青霉吡唑酸鹽(penilloate);(2)代表主要抗原決定簇的青霉噻唑-多賴氨酸(penicilloyl-polylysine,PPL);(3)如擬使用氨基青霉素,可增加氨芐西林或阿莫西林承認。青霉噻唑鹽、青霉吡唑酸鹽在大多數國家無商業供應,我國無PPL、青霉噻唑鹽和青霉吡唑酸鹽商業供應。文獻報道,僅以青霉素G進行皮試,由于其含有降解產物,仍可預測90%-95%次要抗原決定簇所致的速發型過敏反應[36-37]。

同時以組胺(濃度0.01g/L)為陽性對照和生理鹽水為陰性對照,有助于甄別假陽性和假陰性。

四、目前我國推薦青霉素皮試方法和判斷標準

鑒于《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》的法律地位,目前應參照其推薦配置青霉素皮試液、操作和進行結果判斷。

1. 皮試液配置:取青霉素鈉鹽或鉀鹽,以生理鹽水配置成為含20U/ml青霉素溶液(80U/瓶,注入4ml生理鹽水即成)→取20U/ml溶液0.1ml,加生理鹽水至1ml,成為2U/ml溶液→取2U/ml溶液0.1ml,加生理鹽水至1ml,成為2000U/ml溶液→取2000U/ml溶液0.25ml,加生理鹽水至1ml,即成含500U/ml的青霉素皮試液。

目前國內有成熟應用多年的青霉素皮試劑供應,每瓶含青霉素鈉2500U。使用該品僅需一次稀釋,可節約操作時間、減少工作量,且避免因多不稀釋可能導致的劑量誤差、污染乃至由此導致的假陽性、假陰性。

皮試液以現配現用為佳,如需保存宜4℃冷藏,但時間不應超過24h。

2. 皮試方法:用75%乙醇消毒屈側腕關節上方三橫指(1歲以下兒童二橫指)處皮膚,對乙醇敏感者改用生理鹽水。抽取皮試液0.1ml(含青霉素50U),作皮內注射成一皮丘(兒童注射0.02-0.03ml)。

3. 結果判斷:20min后觀察,如局部出現紅腫,直徑>1cm(或比原皮丘增大超過3mm)或局部紅暈為陽性。對可疑陽性者,應在另一前臂用生理鹽水做對照試驗。

國內亦有少數醫療機構嘗試采用快速儀器試驗法,以電脈沖講青霉素皮試液導入皮膚,此法具有無痛、便捷的優點,其臨床價值有待更多觀察。

五、皮試禁忌癥及注意事項

1. 皮試禁用于:(1)近4周內發生過速發型過敏反應者;(2)過敏性休克高危人群,如哮喘控制不佳,小劑量過敏原導致嚴重過敏反應病史等;(3)有皮膚劃痕癥,皮膚肥大細胞增多癥,急慢性蕁麻疹等皮膚疾病。

2. 青霉素皮試前注意事項:(1)皮試本身亦可能導致速發型過敏反應,應有搶救設備與藥品準備。一旦發生過敏反應,應及時就地救治;(2)應用抗組胺藥物可能影響皮試結果,皮試前應停用全身應用一代抗組胺藥(苯海拉明)至少72h,二代抗組胺藥(西替利嗪、氯雷他定)至少1周;停用鼻腔噴霧劑至少72h;(3)雷尼替丁等H2受體拮抗劑應停用至少48h;(4)β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)等藥物可能影響對速發型過敏反應救治,皮試前應停用至少24h,尤其在存在發生嚴重過敏反應可能時。

3. 皮試中發生過敏性休克等嚴重速發型過敏反應,應及時就地采取搶救措施:(1)迅速中止皮試操作;(2)及時建立靜脈通路;(3)予以肌內或皮下注射腎上腺素(1:1000腎上腺素,承認0.3-0.5ml;兒童0.01mg/kg體重,最大0.3ml,每15-20分鐘可重復);(4)吸氧及糖皮質激素等其他藥物治療。

六、皮試結果意義

青霉素皮試陰性,表示發生過敏性休克等速發型過敏反應的風險較低,可接受青霉素類藥物治療,但仍有發生速發型過敏反應的風險,尤其在首次給藥時。此外,青霉素皮試不能預測起皰性皮疹如Stevens-Jphnson綜合征、大皰表皮剝脫松解癥,以及溶血性貧血、間質性腎炎等II、III、IV型過敏反應[9,23-30,36-37]。應強調青霉素皮試不是保證患者安全的唯一措施,詳細詢問藥物過敏史、給藥期間密切觀察患者不良反應以及備有搶救設備與藥物、做好充分搶救準備同等重要。

青霉素皮試陽性,提示患者發生過敏性休克等速發型過敏反應的可能達50%33%-100%,無陰性對照情況下假陽性率更高),不宜使用青霉素類藥物[38-45]。但青霉素皮試仍有近半數為假陽性,且特異性IgE抗體可隨時間衰減(半衰期10-1000d),發生速發型過敏反應者50%5年內不再過敏,80%10年內不再過敏,這些患者今后仍可重復青霉素皮試、評估能否應用青霉素類藥物。既往青霉素皮試陽性患者,如無青霉素過敏反應的臨床表現,在過敏史中應表述為“曾有青霉素皮試陽性”,而不應表述為“青霉素過敏”。

七、今后的研究與改進

1. 應逐步推廣在青霉素皮試時設置生理鹽水陰性對照和組胺陽性對照,以提高預測準確率。

2. 我國應研制PPL、青霉噻唑鹽和青霉吡唑酸鹽并商業化,并在皮試液中加入這些成分,提高預測青霉素速發型過敏反應風險的敏感率。

3. 我國應調查、補充國人對各種半合成青霉素側鏈過敏的發生率,評估皮試液中加入半合成青霉素的必要性。

4. 應學習其他國家,將青霉素皮試的操作、結果解釋交由充分掌握藥物過敏反應機制和診治原則的專業人員進行。

5. 在國內原來研究基礎上,探討口服青霉素類藥物免皮試,通過詳詢過敏史、密切觀察保障安全用藥。

 

專家共識編寫專家組成員:

執筆:楊帆(復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所)

專家委員會成員:徐英春、楊啟文、劉正印、劉曉清、王瑤、小軍、廖泉、杜斌、張紅梅(中國醫學科學院北京協和醫院);史錄文(北京大學醫藥管理國際研究中心);鄧艷萍(北京大學中國藥物依賴研究所);鄭波(北京大學第一醫院);程所邊(北京大學第三醫院);卓超(廣州醫科大學呼吸疾病研究所);黎毅敏(廣州醫科大學附屬第一醫院);王明貴、楊帆(復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所);中昆玲、楊永弘、劉鋼(首都醫科大學附屬北京兒童醫院);陳何義(中國醫科大學附屬第一醫院);趙雁林(中國疾病預防控制中心);司延斌(北京天壇醫院);譚玲(北京醫院);管玫、呂曉菊、孟娟(四川大學華西醫院);王行環、曾憲濤(武漢大學中南醫院);林麗開、中長春(武漢大學中南醫院醫院管理研究所);林小平(沈陽軍區總醫院);顏美瓊(上海交通大學附屬胸科醫院);姜舍寧(濟寧醫學院附屬醫院);吳安華(中南大學湘雅醫院);張曉堅(鄭州大學第一附屬醫院);張幸國、盧曉陽(浙江大學醫學院附屬第一醫院);俞云松(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院);鄒穎(江蘇省人民醫院);劉支柏(福建醫科大學附屬協和醫院);李澤庚(安徽中醫大學)

 

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收稿日期:2017-07-20

本文編輯:陳新石


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